Pimobendan (P3): Căn cứ về chống chỉ định, dược động học và dược lực học của pimobendan trên mèo

Cơ chế tác động của pimobendan

Pimobendan là hợp chất gốc benzimidazole-pyridazinone và có 2 cơ chế chính: (1) làm tăng độ nhạy canxi của troponin C trong tế bào cơ tim và (2) ức chế enzym phosphodiesterase loại III (PDE III). Nhờ vậy, pimobendan tăng lực co bóp cơ tim (tác dụng inotrope dương, cường tim) đồng thời gây giãn mạch (tác dụng giãn mạch ở cả động mạch và tĩnh mạch), cải thiện cung lượng tim mà không làm thay đổi điện sinh lý (không gây rối loạn nhịp tim) như một số thuốc inotrope khác (như digoxin, dobutamin). Nhóm tác dụng này tạo ra hiệu quả “inodilator” nổi tiếng của pimobendan: tăng sức co bóp tim và giảm hậu tải, giúp tim bơm máu hiệu quả hơn nhưng ít gây tác dụng phụ lên mạch và loạn nhịp như các thuốc tăng co bóp khác.

Căn cứ về chống chỉ định dùng pimobendan trên mèo

Ngược với chó mắc bệnh van hai lá hoặc cơ tim giãn kèm hoặc không kèm suy tim sung huyết, các thuốc thương mại có hoạt chất pimobendan hiện chưa được cấp phép sử dụng trên mèo mắc HCM, thậm chí là chống chỉ định. Căn cứ của việc chống chỉ định được cho là dựa trên lý thuyết, trong đó các hoạt chất có tác dụng cường tim và giảm hậu tải như pimobendan có thể làm trầm trọng thêm hoặc kích thích hình thành sự tắc nghẽn động ở mèo bị HCM, từ đó gây hạ huyết áp toàn thân, ngất xỉu và không dung nạp vận động, thậm chí tử vong.

Nói về HCM, bệnh thường gây ra tình trạng tắc nghẽn đường ra thất trái (LVOTO) do vách liên thất dày lên cản trở máu lưu thông vào động mạch chủ. Sự dày vách liên thất tại vị trí gần đường ra thất trái làm hẹp dòng lưu thông và làm vận tốc máu tăng lên khi đi qua vị trí hẹp. Máu chảy nhanh qua vị trí hẹp tạo thành vùng áp lực âm (hiệu ứng Venturi), tạo lực kéo lá trước van hai lá vào dòng chảy của máu hướng về đường ra thất trái (lật ra phía trước), tiếp tục cản trở máu đổ về động mạch chủ và gây trào ngược qua van hai lá. Do máu chỉ được bơm vào động mạch chủ ở thì tâm thu khi tâm thất co bóp, đây được gọi là hiện tượng lá van hai lá lật ra trước ở thì tâm thu (SAM), hay còn được gọi là “tắc nghẽn động” do xảy ra theo chu kì. LVOTO xảy ra kèm SAM có thể làm giảm đáng kể lượng máu vào động mạch chủ so với LVOTO không kèm SAM, gây ra các tác động như hạ huyết áp hay ngất xỉu. Bên cạnh tác động về dòng chảy tới, trào ngược van hai lá do SAM có thể làm tăng áp lực và giảm chức năng tâm nhĩ nhanh hơn, thúc đẩy sự tiến triển thành suy tim sung huyết và hình thành huyết khối.

Tác động cường tim của pimobendan, về lý thuyết, khi gặp LVOTO kèm hoặc không kèm SAM, có thể vẫn tăng lượng máu bơm vào động mạch chủ nhưng sẽ không cải thiện đáng kể. Đồng thời, việc tăng lượng máu đẩy về đường ra thất trái sẽ tăng áp lực máu qua vị trí hẹp, tăng vận tốc dòng chảy và tăng áp lực âm tạo ra, từ đó kích thích hoặc tăng thêm nguy cơ xảy ra hiện tượng SAM.

Dược lực học của pimobendan trên mèo

Trái ngược với các lo ngại dựa trên lý thuyết, pimobendan cho thấy hiệu quả kích thích chức năng tim qua một số nghiên cứu thực nghiệm trên mèo. Trong nghiên cứu của Oldach et al., 2021 và Oldach et al., 2019, một liều uống đơn 1.25 mg pimobendan ở mèo bị HCM giai đoạn tiền lâm sàng hoặc lâm sàng đã cải thiện đáng kể chức năng tâm nhĩ trái, biểu hiện qua việc tăng phân suất co rút nhĩ trái và vận tốc máu qua vòng van hai lá sau khi dùng thuốc. Tương tự một số nghiên cứu khác, các tác giả không ghi nhận sự cải thiện về phân suất co rút thất trái, nhưng cũng không thấy pimobendan làm trầm trọng thêm tình trạng LVOTO, kể cả khi có SAM. Sự gia tăng về vận tốc dòng máu qua đường ra thất trái (LVOT Vmax) ghi nhận ở một số cá thể được cho là ảnh hưởng phần lớn bởi kích thích giao cảm và tăng nhịp tim do mèo bị stress. Các nghiên cứu này cũng không ghi nhận bất kỳ tác dụng phụ nào sau khi mèo uống pimobendan, cho thấy khả năng thuốc được dung nạp tốt ở mèo mắc HCM, và có thể an toàn cả trong trường hợp có LVOTO.

Nhìn chung, dược lực học của pimobendan trên mèo khỏe mạnh, mèo mắc HCM và mèo bị suy tim sung huyết đều cho thấy sự cải thiện đáng kể chức năng tâm nhĩ. Chức năng tâm thất cũng có thể cải thiện nhẹ. Tình trạng tắc nghẽn đường ra thất trái cũng không trở nên trầm trọng hơn nếu mèo được hạn chế stress tối đa có thể.  Vì HCM đặc trưng bởi rối loạn tâm trương, các hiệu ứng inodilator của pimobendan được kỳ vọng đem lại lợi ích, mặc dù kết quả cuối cùng trên lâm sàng vẫn cần nhiều nghiên cứu bổ sung.

Dược động học của pimobendan trên mèo

Theo Hanzlicek et al., 2012, sau khi dùng đường uống trên mèo, pimobendan hấp thu nhanh, nồng độ đỉnh trong máu cao (khoảng 34,5 ng/mL) và đạt đỉnh sau khoảng 0,9 giờ. Thời gian bán thải của pimobendan ở mèo khoảng 1,3 giờ. Thể tích phân bố ước tính lớn (khoảng 8,2 L/kg) cho thấy thuốc phân bố rộng khắp mô, đặc biệt tích lũy ở mô tim. Nghiên cứu cũng cho thấy thời gian bán thải của pimobendan ở mèo lâu hơn gần 3 lần so với ở chó (ở chó khoảng 0,5 giờ), nghĩa là thuốc tồn tại lâu hơn trong cơ thể mèo. Nồng độ đỉnh của pimobendan trong máu của chó thấp hơn nhiều so với ở mèo, chỉ khoảng 3,09 ng/mL.

Trong cơ thể, pimobendan vừa là hoạt chất chính, vừa là tiền chất thuốc: sau hấp thu, pimobendan được gan chuyển hóa một phần thành O-desmethylpimobendan (ODMP), chất chuyển hóa hoạt động cũng có tác dụng cường tim và giãn mạch tương tự, và thải trừ chủ yếu qua mật. Trên mèo, nồng độ đỉnh của pimobendan trong máu gấp 2-3 lần của OMDP, trong khi trên chó nồng độ đỉnh của 2 chất gần tương đương nhau. Về thời gian bán thải, theo Yata et al., 2016, OMDP có thời gian bán thải lâu hơn pimobendan ở cả chó và mèo, và thời gian bán thải của mỗi chất ở cả 2 loài là tương đương nhau (ở mèo: khoảng 1,3 giờ so với khoảng 0,7 giờ; ở chó: khoảng 1,9 giờ so với 0,6 giờ của pimobendan). Sự khác biệt về nồng độ thuốc và thời gian bán thải giữa các nghiên cứu được cho là do sự khác nhau về phương pháp.

Vì thời gian bán thải ngắn, pimobendan thường được dùng 2 lần mỗi ngày (12 giờ/lần) để duy trì nồng độ điều trị. Liều khuyến cáo ở mèo (tham khảo từ khuyến cáo dành cho chó và các nghiên cứu ứng dụng lâm sàng ở mèo) thường vào khoảng 0,625-1,25 mg/con, đường uống, mỗi 12 giờ (tương đương 0,1-0,3 mg/kg/12 giờ).